肺炎是世界范围内发病率和病死率最高的疾病之一，是患者住院的第3大原因，每年有54.4万人因肺炎住院。尽管抗微生物疗法及微生物学诊断测试和预防措施取得了进展，随着耐药细菌、难治性微生物以及新的病原体的不断出现使得肺炎仍然是世界上感染性疾病致死的主要原因[1-3]。喜炎平注射液主要有效成分为穿心莲内酯总磺化物，具有抗病毒、抗菌、镇咳、解热等药理作用，对腺病毒、流感病毒、呼吸道合胞病毒、肺炎球菌等多种致病微生物都具有明显的抑制作用[4]。

喜炎平注射液被《新型冠状病毒肺炎诊疗方案》推荐用于新型冠状病毒肺炎重型和危重型（气营两燔证、病毒感染或合并轻度细菌感染）[5]、中期疫毒闭肺证[6]的治疗；还常用于社区获得性肺炎、肺炎支原体肺炎的治疗[7-8]。现有的循证证据均支持喜炎平注射液用于肺炎类疾病的治疗[9-12]，但未见较全面反映喜炎平注射液应用于肺炎治疗特征的大样本研究。因此，本研究旨在通过真实世界数据分析喜炎平注射液治疗肺炎患者人群特征和用药规律，并分析近3年的相关临床研究文献以补充真实世界研究的结果，明确喜炎平注射液在临床实际应用的情况，为进一步探索其临床疗效和安全性提供线索。

1 资料与方法

1.1 数据来源

数据来源于中国中医科学院中医临床基础医学研究所构建的真实世界医疗电子数据仓库。纳入所有使用过喜炎平注射液的肺炎住院患者。39 038例病例来自于全国29家三甲医院，住院时间为2006年12月—2016年6月。由于各家医院的数据格式不一样，所以需要经过数据整合、清洗和标准化等一系列复杂的处理，直至2019年才得到相对较为纯净的数据。本研究已经过中国中医科学院中医临床基础医学研究所伦理委员会审批（伦理审批号2011-11）。

系统检索知网、万方、维普、中国生物医学、PubMed，Cochrane Library，Embase，Web of Science数据库2019年11月—2022年11月收录的喜炎平注射液治疗肺炎的临床研究，包括随机对照试验和回顾性研究，限定对照组为其他干预措施，观察组为喜炎平注射液单用或与其他干预措施联用，作为对真实世界研究证据的补充。

1.2 数据标准化

因各家医院电子病历的数据结构、标准不同，需对数据进行标准化。患者共35项信息，应用AI智能化匹配加人工审核的方法对每项信息进行通用编码。其中疾病诊断信息采用国际疾病分类（international classification of diseases，ICD）第10次修订版编码，化学药和生物药名称采用药物的解剖学、治疗学及化学分类法（anatomical therapeutic chemical，ATC）编码，中成药名称采用医保编码。

1.3 分析内容及方法

采用SAS 9.4软件对患者性别、年龄、入院科室、费用等一般信息，诊断信息以及医嘱用药信息进行统计分析；基于Apriori关联规则法建立模型，最小支持度为3%，最小置信度为80%，利用R软件探索医嘱用药规律。

2 结果

2.1 真实世界研究结果

2.1.1 患者的一般信息

共纳入患者39 038例，患者性别分布中，男女比例为1.78∶1。患者的平均年龄（5.17±12.89）岁，对年龄分段统计发现1～3岁的患者最多（19 906例，50.99%），其次是1岁以下（9276例，23.76%）和4～6岁患者（3653例，9.36%）。

2.1.2 住院基本情况

患者的入院科室多数为内科临床部（19 735例，50.55%），其次是儿科（16 045例，41.10%）和重症监护病房（1675例，4.29%）。入院病情为“一般”者最多（21 747例，55.71%），其次是“急”（8926例，22.86%）和“危”（1851例，4.74%）。住院天数均值为（8.91±5.72）d，对其进行分段研究发现8～14 d患者最多（18 448例，47.26%），其次是4～7 d（15 428例，39.52%）和15～28 d（3020例，7.74%）。

对有病重、病危记录的患者进行统计分析，发现病重患者共计4437例（11.37%），平均病重（4.79±2.91） d；病危患者2319例（5.94%），平均病危（9.42±4.99） d。住院费用中位数为4 061.97元，以5000元以下最多（17 289例，44.29%），其次是5000～10 000元（7152例，18.32%）和1～2万元（2292例，5.87%）。转归记录共37 998条，治愈患者27 042例（71.17%），好转10 164例（26.75%）、无效及死亡共792例（2.08%）。

2.1.3 诊断信息

（1）西医诊断：肺炎患者往往患有多种合并病，最常见的肺炎类型是支气管肺炎（小叶性肺炎），合并病表现出多样性，最常见心肌损害、先天性卵圆孔未闭等，频数分布排名前10的肺炎类型和合并病见表1。

（2）中医证候要素：使用喜炎平注射液的39 038例肺炎患者中，764例有中医证型记录。根据中医证型提取证候要素，累计证素共779条。常见的证素排名前3位分别为痰热证、风热证和湿热证，频数排名前10的中医证候要素见表2。

2.1.4 医嘱信息

（1）喜炎平注射液基本用药情况：喜炎平注射液的给药途径采用静脉滴注的患者最多（46 140条记录，占总体记录90.67%），其次是雾化吸入（1571条，3.09%）和微量泵入（1554条，3.05%）。分析给药途径为静脉滴注患者的单次用药剂量和单日用药剂量，记录分别为20 216条和15 665条。患者单次用药剂量中位数为50 mg，经分段频数统计分析显示使用 [50, 100] mg的患者最多（60.86%），其次是[25, 50）mg（16.75%）和（100, 250）mg（11.59%）。单日用药剂量中位数为60 mg，分段频数统计分析显示使用 [50, 100] mg的患者最多（64.44%），其次是[25, 50）mg（16.07%），（100, 250）mg（9.79%）。用药疗程平均为（6.27±3.58）d，多数患者用药疗程为4～7 d（15 008例，38.44%)，其次为8～14 d（9316例，23.86%）和1～3 d（7374例，18.89%）。

（2）合并用药分析：根据患者的医嘱信息，选择时间上在使用喜炎平注射液期间的所用的药物作为喜炎平注射液的合并用药进行分析。

对喜炎平注射液常合并使用的化学药、中药和抗感染药物进行统计分析，发现合并用药的化学药314类，中药21类，抗感染药52类，具有代表性的药物类别为黏液溶解剂、清热剂和第2代头孢类抗生素，具有代表性的药物为氨溴素、痰热清注射液和头孢呋辛，具体见表3、4。

对喜炎平注射液合并用药的类别进行关联规则分析，并进行网络图可视化分析。与喜炎平注射液合并使用频率≥23.2%用粗线表示，频率≤9.96%用虚线表示，频率介于两者之间的用细实线表示，关联规则网络图见图1。最常与喜炎平注射液联用的2种和3种药物组合见表5、6。

（3）单日用药剂量、疗程、疗效与年龄的交叉描述：提取同时具有单日用药剂量、疗程、年龄和疾病转归记录的患者信息，共得到6033例。将患者出院病情为“好转、无效、死亡”标记为未治愈，以年龄分层对患者用药情况和结局转归进行频数分析，具体情况见表7～14。

2.2 喜炎平注射液治疗肺炎的文献分析

共检索得到文献63篇，其中中文文献62篇，英文文献1篇，其中1项研究为临床回顾性研究，其余均为随机对照试验研究，所有研究结论均为试验组疗效优于对照组。

（1）18项研究为治疗儿童支原体肺炎[13-30]，1项研究干预措施为喜炎平注射液＋乙酰半胱氨酸vs乙酰半胱氨酸，1项为喜炎平注射液＋头孢吡肟vs头孢吡肟，1项为喜炎平注射液＋阿奇霉素＋常规治疗vs阿奇霉素＋常规治疗，1项为喜炎平注射液＋常规治疗vs常规治疗，其余均为喜炎平注射液＋阿奇霉素vs阿奇霉素。不良反应发生率情况：11项研究未说明，4项研究表两组差异无统计学意义，3项研究试验组低于对照组。

（2）9项研究治疗社区获得性肺炎[31-39]，①2项研究对象为儿童，干预措施均为喜炎平注射液＋阿奇霉素vs阿奇霉素，不良反应发生率情况为1项未说明，1项试验组低于对照组；②2项研究对象为中老年人，干预措施均为喜炎平注射液＋美洛西林钠舒巴坦钠vs美洛西林钠舒巴坦钠，均未报告不良反应情况；③3项研究对象为老年人，干预措施分别为喜炎平注射液＋莫西沙星＋常规治疗vs莫西沙星＋常规治疗、喜炎平注射液＋头孢唑肟vs头孢唑肟和喜炎平注射液＋莫西沙星vs莫西沙星，不良反应发生率情况分别为两组相当、未说明和两组相当；④2项研究未限制患者年龄，干预措施分别为喜炎平注射液＋哌拉西林舒巴坦vs哌拉西林舒巴坦和喜炎平注射液＋莫西沙星vs莫西沙星，均未报告不良反应发生情况。

（3）13项研究为治疗儿童支气管肺炎[40-52]，①6项研究干预措施为喜炎平注射液＋头孢曲松vs头孢曲松，不良反应发生率发生情况为3项研究未报告，1项研究试验组低于对照组，2项研究两组相当；②1项研究干预措施为喜炎平注射液＋布地奈德＋异丙托溴铵vs常规治疗，1项研究干预措施为喜炎平注射液＋哌拉西林他唑巴坦vs哌拉西林他唑巴坦，均未报告不良反应发生情况；③1项研究干预措施为喜炎平注射液＋阿莫西林克拉维酸钾vs阿莫西林克拉维酸钾，1项为喜炎平注射液＋头孢曲松＋常规治疗vs头孢曲松＋常规治疗，1项为喜炎平注射液＋氨溴特罗vs氨溴特罗，不良反应情况均为两组不良反应发生率相当；④1项研究干预措施为喜炎平注射液＋常规治疗vs常规治疗，报告仅治疗组出现皮疹1例，停药后消失；⑤1项研究干预措施为喜炎平注射液vs利巴韦林，报告试验组不良反应发生率低于对照组。

（4）12项研究为治疗肺炎[53-64]，①9项研究为治疗儿童肺炎，3项研究干预措施为喜炎平注射液＋阿奇霉素vs阿奇霉素，不良反应发生率情况分别为未报告、两组相当和试验组低于对照组；2项研究干预措施为喜炎平注射液vs常规治疗，1项为喜炎平注射液＋常规治疗vs常规治疗，1项为喜炎平注射液＋头孢噻肟vs头孢噻肟，1项为喜炎平注射液＋头孢尼西vs头孢尼西，均未报告不良反应发生情况；1项干预措施为喜炎平注射液vs利巴韦林，不良反应发生率两组相当。②其余3项研究中2项为治疗肺炎，1项为治疗老年肺炎，干预措施分别为喜炎平注射液＋阿奇霉素vs阿奇霉素、喜炎平注射液＋头孢噻肟vs头孢噻肟、喜炎平注射液＋哌拉西林他唑巴坦vs哌拉西林他唑巴坦，不良反应发生情况分别为未报告、两组相当和两组相当。

（5）6项研究为治疗重症肺炎[65-70]，其中3项分别为重症病毒感染性肺炎、儿童重症支气管肺炎和老年重症肺炎，干预措施分别为喜炎平注射液＋奥司他韦vs奥司他韦、喜炎平注射液＋低分子量肝素钙vs低分子量肝素钙和喜炎平注射液＋哌拉西林他唑巴坦vs哌拉西林他唑巴坦，不良反应发生情况分别为两组相当、未报告和两组相当。其余3项治疗重症肺炎的研究中有2项干预措施为喜炎平注射液＋酚妥拉明vs常规治疗，另1项为喜炎平注射液＋酚妥拉明vs酚妥拉明，3项研究均未报告不良反应发生情况。

（6）2项研究为治疗儿童细菌性肺炎[71-72]，干预措施分别为喜炎平注射液＋常规治疗vs常规治疗和喜炎平注射液＋哌拉西林舒巴坦vs哌拉西林舒巴坦，均未报告不良反应发生情况。

（7）1项研究为治疗新型冠状病毒肺炎，1项为病毒性肺炎，1项为放射性肺炎[73-75]，干预措施分别为喜炎平注射液＋常规治疗vs常规治疗、喜炎平注射液＋帕拉米韦vs帕拉米韦和喜炎平注射液＋常规治疗vs常规治疗，不良反应发生情况分别为两组相当、两组相当和未报告。

3 讨论

3.1 患者的诊断特征

根据患者的诊断信息，支气管肺炎患者最多（80%）。先天性卵圆孔未闭、室间隔缺损等先天性心脏病以及贫血在患者合并疾病中占相当大的比例。有报道先天性心脏病和贫血均是重症肺炎发病危险因素[76]，先天性心脏病患者肺部长期处于充血状态，出现呼吸道感染很容易引起肺炎[77]，以上患者可能需要注意预防肺炎的发生[78]，建议给予肺炎患者充足的营养补充，有贫血症状的患者及时纠正贫血。

3.2 喜炎平注射液日用药剂量、疗程、患者年龄对治愈率的影响

通过交叉描述分析，发现喜炎平注射液治疗肺炎时，在不同用药剂量、疗程和年龄时治愈率呈现一定规律：

（1）4～7 d是患者最常用的疗程，相对其他疗程时间段，平均治愈率最高（78.23%）。

（2）治愈率随疗程增加呈现先增高后降低的趋势，即1～3 d治愈率65.04%，4～7 d治愈率78.23%，8～14 d治愈率69.76%，15～28 d治愈率57.14%，28 d以上治愈率60%。

（3）年龄段为4～6岁患者治愈率最高（81.79%），其次是1～3岁（80.75%），治愈率随年龄增长先增高到4～6岁到达顶点（81.79%），然后到7～12岁陡降到51.18%，13～17岁略有升高（63.64%），然后逐渐降低。

（4）患者最常用药的日剂量段为 [50, 100] mg，平均治愈率相对其他剂量段最高（81.45%）。

（5）治愈率随剂量增加呈现先增高后降低的趋势，即（5, 25）mg治愈率72.55%，[25, 50）mg治愈率75.26%，[50, 100] mg治愈率80.19%，（100, 250）mg治愈率63.09%，[250, 500] mg治愈率44.6%。

（6）7～12岁患者日剂量段在（100, 250）mg相对其他剂量段的治愈率最低（33.15%）。

在对患者的出院转归进行统计分析时，发现除了46～69岁年龄段外，其他年龄段患者治愈率均与该年龄段的病例数量大致呈正比。这些规律揭示了喜炎平注射液日用药剂量、疗程、年龄与出院转归的关系，反映了治愈率在不同用药情况的变化，为今后更好地合理使用喜炎平注射液以发挥更好的治疗效果提供了线索，后续可根据此线索进一步探索在每个年龄段的患者，何种剂量和用药疗程更有利于患者的治疗，并发现影响喜炎平注射液疗效的因素。

3.3 临床治疗肺炎多采用综合药物治疗方案

分析患者的医嘱用药情况，发现真实世界中喜炎平注射液治疗肺炎的合并用药具有以下特点。

（1）对症治疗，1）改善呼吸道通气功能：根据中医学观点，肺炎可归于“咳嗽”“肺炎喘嗽”等范畴[79]。从病理角度，肺炎患者支气管炎症分泌物增多、呼吸道黏膜水肿、气道变窄而导致患者发生通气障碍，致使患者出现咳嗽、喘憋、呼吸困难等症状，因此需要改善患者通气功能[80]。常与以下几种药合并使用：①黏液溶解药，包括氨溴索等；②皮质甾体激素类，包括布地奈德、地塞米松等；③选择性β2-肾上腺素受体促效药，包括沙丁胺醇、特布他林等；④抗胆碱能药，包括异丙托溴铵等；⑤白三烯受体拮抗药，包括孟鲁司特。2）退热：局部用非甾体抗炎药，包括布洛芬等。

（2）针对合并症的防治，心力衰竭/心肌损害：呋塞米可减轻其心脏的负荷，减轻支气管黏膜水肿，从而预防和治疗心衰；多巴胺对心脏具有正性肌力的作用，同时还能作用于冠脉或外周血管，使心脏舒张末压和回心血量下降；磷酸肌酸钠可改善心肌代谢功能[81-83]。

（3）抗感染：①抗生素类药，包括第2代头孢菌素、第3代头孢菌素等；②免疫增强剂，包括匹多莫得等；③抗病毒类药，包括阿糖腺苷等。

（4）对于部分患者在驱邪的同时兼顾扶正，在针对病因的各种清热、解表、化痰止咳等治疗中兼用了扶正剂。

由于患者的临床症状、证候、合并病和致病菌感染情况等多种因素的共同作用，临床治疗肺炎常采用综合药物治疗方案。关联规则分析结果显示，清热剂→黏液溶解药和皮质甾体激素类、清热剂→黏液溶解药代表了喜炎平注射液中西药联用的情况。关联规则皮质甾体激素类→黏液溶解药，选择性β2肾上腺素受体促效药→黏液溶解药，皮质甾体激素类、选择性β2肾上腺素受体促效药→黏液溶解药，皮质甾体激素类、清热剂→黏液溶解药，皮质甾体激素类、抗胆碱能药类→黏液溶解药主要针对气道分泌物增多、气道阻塞等症状常使用的药物组合。

现有文献报道，临床上皮质甾体激素类药物布地奈德、黏液溶解药氨溴素、选择性β2肾上腺素受体促效药沙丁胺醇/特布他林和抗胆碱能药类异丙托溴铵这4种药常2种或3种组合使用[84-86]，但仅有文献报道喜炎平注射液与布地奈德联用、与特布他林和布地奈德联用，与布地奈德和异丙托溴铵联用，均为治疗儿童支气管肺炎[87-88]。而通过真实世界研究的关联规则挖掘发现大量喜炎平注射液与以上药物联合应用的患者，说明这种用药模式有待进一步研究以确定疗效和安全性。关联规则第2代头孢菌素→黏液溶解药、第3代头孢菌素→黏液溶解药、磺胺类（单方）→黏液溶解药及皮质甾体激素类、第3代头孢菌素→黏液溶解药，皮质甾体激素类、第2代头孢菌素→黏液溶解药，选择性β2肾上腺素受体促效药、第2代头孢菌素→黏液溶解药代表了确诊或怀疑细菌感染时使用的药物组合。

3.4 喜炎平注射液治疗肺炎的临床辨证施治的真实世界研究和文献研究情况总结

《中医药单用/联合抗生素治疗社区获得性肺炎临床实践指南》推荐喜炎平注射液用于社区获得性肺炎痰热壅肺证的治疗，本研究中医证候要素分析显示痰热证是最常见的证素，与指南中的推荐相符[89]。喜炎平注射液属于清热解毒类药物，《喜炎平注射液治疗呼吸系统感染性疾病临床应用专家共识（成人版）》（简称共识）建议，在中医辨证方面，患者出现发热、咽痛等实热表现，或出现便溏不爽、舌苔黄厚腻等湿热表现时使用，不建议其用于无热、乏力、气短、怕冷等虚证、寒证[90]。

中医证候要素分析发现痰热、风热和湿热是喜炎平注射液治疗肺炎最常见的证候要素，进一步验证了共识的推荐[90]。另有一些风寒证和气虚、阴虚等虚证患者使用了喜炎平注射液，与共识中不建议其用于无热、乏力、气短、怕冷等虚证、寒证相悖。由于患者病情复杂，也不能排除有些患者因感受风寒发病，而后“化热”使用喜炎平注射的可能[91]。

本研究发现与喜炎平注射液合并使用最多的3种抗生素分别为第2代头孢菌素（主要是头孢呋辛）、第3代头孢菌素（主要是头孢曲松）和青霉素（含β-内酰胺酶抑制剂，主要是阿莫西林和酶抑制剂）。总结近3年喜炎平注射液治疗肺炎的临床研究，发现报道与喜炎平注射液联用最多的3种抗生素类药物分别是大环内酯类抗生素阿奇霉素，主要针对儿童支原体肺炎；第3代头孢菌素，包括头孢曲松、头孢噻肟、头孢唑肟；青霉素（含β-内酰胺酶抑制剂）类的复方，包括阿莫西林克拉维酸钾、哌拉西林舒巴坦、哌拉西林他唑巴坦、美洛西林舒巴坦。对比真实世界研究和临床研究文献，发现与喜炎平注射液联用的抗生素种类差异并不大，主要是真实世界中第2代头孢菌素使用频数较多，而文献鲜有报道其与喜炎平注射液联用，这一线索提示造成两者结果差异的原因有待进一步探索。

4 研究的不足与展望

本研究数据来源于真实世界日常诊疗过程中产生的诊疗信息，属于回顾性的研究，数据难以回溯，难免存在缺失的情况，使得研究结果可能存在一定的偏倚。例如，交叉描述部分，根据不同年龄、喜炎平注射液日剂量、疗程分段时，会有病例数在某些分段中较少的情况。部分原因可能是在该分段内使用喜炎平注射液的患者确实相对较少，同时又因为存在一定程度的缺失而导致的。

通过观察发现在一些年龄段，患者使用数最多的剂量段其治愈率也最高，如1～3岁的患者 [50, 100] mg剂量使用最多，同时治愈率也最高；然而也存在患者使用最多的剂量段治愈率并不是最高的情况，如在7～12岁的患者中，最常用的剂量段是（100, 250）mg，而治愈率最高的确是 [50, 100] mg剂量段。因此，最常用的剂量可能并不一定是最适宜的剂量，当然也可能存在由于数据缺失造成了这一假象。针对这一问题，今后可在此基础上开展进一步深入的研究来发现不同年龄段患者的最佳用药剂量。

研究所采用的关联规则算法从患者医嘱用药中找出强相关的药物组合，在一定程度上揭示了用药规律，但实际治疗时仍需根据患者个体的病情施治。中医证候要素分析结果仅764例患者有中医证型记录，这可能与多数病例来自西医院或临床治疗缺少辨证有关，提示今后使用喜炎平注射液时需要重视辨证施治。

肌内注射和静脉滴注是喜炎平注射液法定说明书规定的给药方式，然而在用药途径分析时发现采用雾化吸入方式治疗的患者也不在少数（1571条记录），查阅文献发现临床上的确存在这种用法。有学者对喜炎平注射液雾化吸入治疗小儿肺炎的随机对照试验文献进行了系统评价，发现喜炎平注射液雾化吸入可以提高小儿肺炎治疗的总有效率，显著减少咳嗽时间、肺啰音消失时间等[92]。雾化吸入喜炎平注射液主要在儿科中应用较多，采用这种给药方式可能是因为儿童血管较细，静脉滴注存在困难，雾化吸入能够避免针管造成的痛苦。提示今后可尝试在拓展给药方式方面进行深入研究。

利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突

参考文献（略）

来 源：李利寻，王志飞，谢雁鸣，杨云云，范海伟，庄 严，吕 朗．基于真实世界的喜炎平注射液治疗肺炎患者特征和用药规律研究 [J]. 中草药, 2023, 54(8):2546-2557.